Хромосомы

Гипертоническая болезнь и генетика.

Гипертензия, главный фактор сердечно-сосудистой смертности и инвалидности, остается проблемой №1 для здравоохранения развитых стран. Несмотря на наличие разнообразных терапевтических опций для лечения гипертензии.

Даже в Соединенных Штатах до внедрения фармакогеномики только у 34% пациентов удавалось полностью добиться поставленных целей терапии – снижения АД до безопасных показателей и поддержания его на этом уровне (Johnson J., Turner S.). Профилактика осложнений гипертензии все еще остается вызовом для медицины.

В многонациональных Соединенных Штатах врачи давно заметили, что гипертензия, как и многие другие болезни, у представителей разных народов протекает по-разному, с неодинаковым риском осложнений.

Внешние факторы (повышенное потребление натрия, недостаточное потребление калия, психологические стрессы) и внутренние факторы (низкая активность натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы, высокая концентрация внутриклеточного натрия, колебания уровня инсулина) сегодня не полностью объясняют разницу в протекании гипертензии у белого и темнокожего населения (Richardson A., Piepho R.). Практика показывает, что афроамериканцы еще и реагируют на антигипертензивные препараты не совсем так, как белые пациенты.

Открытие таких различий привело ученых к идентификации генов, которые отвечают за развитие гипертензии, а также генов, от которых зависит ответ пациентов на антигипертензивные препараты.

Полиморфизм этих генов у представителей разных этнических групп – это очень сложный вопрос, который в мире только начинают изучать.

Генетический полиморфизм рецепторов и энзимов, от которых зависит ответ на лекарственную терапию:

1. Ген АПФ: от него зависит реакция на ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов АТ II, статины (флувастатин) и фибраты (гемфиброзил). АПФ – это ангиотензинпревращающий фермент, который трансформирует неактивный с биологической точки зрения ангиотензин I в активное вещество (гормон) ангиотензин II, в свою очередь, который, сужает сосуды кровеносной системы. Вследствие чего повышается уровень артериального давления.

Полиморфизм в гене АПФ может приводить к большей эффективности этих препаратов: более выраженному снижению артериального давления при приеме Ингибиторов АПФ (обладают эффектом снижения давления), большему снижению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при приеме статинов. Липопротеины являются одним из сложных класов белков (липо – жир, протеин – белок).

Липопротеины низкой плотности представляют собой вид липопротеинов крови, который в наибольшей степени способствует образования атеросклеротических бляшек на стенках кровеносных сосудов.

ЛПНП формируются путем изменения структуры липопротеинов наиболее низкой плотности в результате их расщепления в митоходриях клеток во времы процесса под названием липолиз.

Липопротеинов низкой плотности являются класс липопротеинов, которые выполняют роль по переносу холестерина по кровяному руслу. Чаще всего, холестерин образованный из ЛПНП, называют «плохим холестерином». Такое название связано с риском повышения случаев возникновения атеросклероза.

2. Ген альфа-аддуктина. Некоторые вариации гена приводят к большей чувствительности к диуретикам (гидрохлортиазиду), что дает возможность лучше контролировать гипертензию этими препаратами.

3. Ген ангиотензиногена. Полиморфизм этого гена может обуславливать более выраженное действие Ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АТ II (снижение АД и уменьшение массы миокарда левого желудочка).

4. Ген аполипопротеина Е. Полиморфизм может обуславливать лучший ответ на лечение статинами (симвастатин), что выражается в меньшей сердечно-сосудистой смертности при использовании этих препаратов.

Статины представляют собой хорошо распространенные и эффективные фармакологические средства, использующиеся для снижения количества плохого холестерина, состоящего из  липопротеинов низкой плотности.

5. Ген бета-фибриногена: возможен лучший ответ на лечение статинами (правастатин), который проявляется в уменьшении степени атеросклероза коронарных сосудов и меньшей смертности.

6. Гены β1-адренорецепторов: в результате полиморфизма возможно ослабление или усиление действия бета-блокаторов, таких как метопролол (Lopressor).

7. Гены β2-адренорецепторов: возможно ослабление или усиление действия селективных β2-агонистов, таких как альбутерол (Proventil), что влияет на результаты бронходилатационной терапии.

8. Ген переносчика холестеролового эфира (CETP, cholesteryl ester transfer protein). От этого гена зависит ответ на лечение фибратами (гемфиброзил) и статинами (правастатин).

9. Ген лейкотриен- C4-синтазы. Полиморфизм гена определяет чувствительность к антагонистам лейкотриеновых рецепторов, таким как зафирлукаст (Accolate).

10. Ген 5-липоксигеназы: полиморфизм этого гена влияет на предрасположенность к возникновению бронхиальной астмы, а также на эффективность лечения антилейкотриеновыми препаратами.

11. Ген стромелизина-1. Влияет на эффективность статинов (правастатин). При некоторых изменениях гена, наблюдалось усиление действия статинов, которое проявляется в снижении вероятности коронарного рестеноза и повторной ангиопластики.

12. Ген субъединицы 1 витамин К эпоксид-редуктазного комплекса: отвечает за вариабельность ответа на лечение антикоагулянтом варфарином (Coumadin).

Как правило, темнокожие пациенты нуждаются в более высоких дозах ингибиторов АПФ или в комбинированной терапии с диуретиками, чтобы контроль АД был достаточно эффективным (Amudha K., Wong L., Choy A.). Риск ангионевротического отека при употреблении ИАПФ, в целом, низкий, но есть данные, что у темнокожих пациентов он выше, чем у белых.

Несмотря на генетические различия этнических групп, ингибиторы АПФ доказали высокую эффективность в снижении сердечно-сосудистой смертности и инвалидности у всех пациентов с гипертензией, у которых имеются сопутствующие заболевания, такие как сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия и инфаркт миокарда.

Сердечная недостаточность.

Прогресс в фармакотерапии помог значительно снизить смертность у пациентов с сердечной недостаточностью, но науке все еще не до конца понятно, насколько полезно назначение тех или иных препаратов представителям разных этнических групп.

Бета-блокаторы и ингибиторы АПФ – это стандартные препараты для лечения пациентов с сердечной недостаточностью. Исходы лечения очень вариабельны, возможно, из-за генетического полиморфизма бета-адренорецепторов, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и эндотелиальной синтазы оксида азота (Cascorbi I., Paul M., Kroemer H.).

Один из самых важных для лечения сердечной недостаточности генетических полиморфизмов – это инсерция/делеция (I/D) в гене АПФ. Делеция и инсерция, это мутации генов. Делецией является потеря одной либо более чем одной белковой нуклеотидной структуры в цепочке последовательности. Инсерция, это полная противоположность процессу делеции. В данном случае, новые нуклеотиды, наоборот, добавляется к цепочке уже связанных между собой нуклеотидов.

Люди, которые являются носителями делеции в гене АПФ, имеют более высокую активность АПФ и повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Соответственно, разным будет и ответ пациентов на лечение ингибиторами АПФ.

Несколько лет назад Исследование сердечной недостаточности среди афроамериканцев (A-HeFT) продемонстрировало, что добавление изосорбида динитрата (Isochron) и гидралазина (Apresoline) к стандартной терапии сердечной недостаточности увеличивает выживаемость темнокожих пациентов.

Тогда же было предположено, что дефицит оксида азота (NO) может влиять на прогрессирование сердечной недостаточности. Пациенты с генетическим полиморфизмом, который обуславливает дефицит NO, таким образом, нуждаются в дополнительном приеме донаторов оксида азота (Münzel T., Harrison D.).

Поскольку это исследование включало только афроамериканцев, то у ученых не было достаточно сведений о белых пациентах – возможно, у представителей некоторых европейских наций тоже имеется подобный генетический полиморфизм.

Гены, отвечающие за дефицит NO у темнокожих людей, на тот момент не были известны. Но в патогенез сердечной недостаточности вовлечено сразу несколько сложных биологических систем, каждая из которых очень вариабельна. На сегодня ни одно исследование не рассматривало одновременное влияние нескольких генетических вариаций на сердечно-сосудистые заболевания.

Ишемическая болезнь сердца.

Несколько генов уже были связаны с заболеваниями коронарных артерий, а также с ответом пациентов на лекарственные препараты. Вовлечение разных генов с возможным полиморфизмом – это риск неблагоприятного исхода и непредсказуемых последствий приема лекарств.

Важные в этом плане гены мы перечислили выше: ген переносчика холестеролового эфира, ген стромелизина-1, ген бета-фибриногена и ген аполипопротеина Е. Все перечисленные гены отвечают за эффективность гиполипидемической терапии.

Бронхиальная астма.

Приблизительно 8-10% населения Соединенных Штатов страдают астмой. Если говорить о влиянии на качество жизни и экономических потерях, то астма считается одной из главных проблем американской медицины.

С 2000-х годов десятки исследований сосредоточились на изучении роли генетики в патофизиологии и лечении астмы у представителей разных этнических групп.

Самыми распространенными препаратами для лечения астмы являются селективные агонисты β2-адренорецепторов (как короткого, так и длительного действия), ингаляционные кортикостероиды и антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Ответ на все эти препараты очень вариабельный.

Ингаляционные β2-агонисты, такие как альбутерол (Proventil), назначаются для контроля приступов астмы и используются «при необходимости». Несколько крупных исследований подтвердили, что у части пациентов из-за генетических особенностей рецепторов использование β2-агонистов неэффективно или малоэффективно.

Это объясняется альтерацией в аминокислотной последовательности одного из протеинов рецепторов, которая в некоторых популяциях передается по наследству. Пациенты с «аргининовым фенотипом» β2-рецепторов имеют более тяжелую форму астмы, частые приступы и меньший объем форсированного выдоха по сравнению с пациентами «глицинового фенотипа». По данным американских ученых (Wechsler M., Israel E.), 17% белых и 20% темнокожих пациентов относятся к аргининовому фенотипу.

Антилейкотриеновые препараты, такие как зилеутон (Zyflo), монтелукаст (Singulair), зафирлукаст (Accolate), блокируют пути 5-липоксигеназы и LTC4-синтазы, предотвращая лейкотриен-опосредованную бронхоконстрикцию.

Но исследования показали, что лишь у меньшей части пациентов лечение антагонистами лейкотриеновых рецепторов дает нужный результат. О полиморфизме генов 5-LO и LTC4-синтазы мы уже писали выше.

Пациенты с полиморфизмом гена 5-липоксигеназы могут демонстрировать существенное улучшение при лечении зафирлукастом. Пациенты с определенными вариантами LTC4-синтазы имеют высокий уровень цистеинил-лейкотриенов, что связано с более тяжелым течением астмы; применение антилейкотриеновых препаратов в этой популяции особенно эффективно (Cowburn A., Sladek K.).

Полиморфизм генов, участвующих в механизме действия ингаляционных кортикостероидов, может объяснить вариабельность ответа на эти препараты и побочных явлений в разных популяциях. Полиморфизм гена рецептора типа 1 кортикотропин-рилизинг-гормона (кортикорелина) – одна из причин этого явления.

Эти и многие другие открытия фармакогенетики уже сегодня позволяют предсказывать ответ пациентов на препараты и назначать каждому больному индивидуальное, эффективное и безопасное лечение. Главным условием является проведение фармакогенетического тестирования перед началом терапии.